【讨论】质量标准变更申请和补充申请增加规格常见问题分析

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发布日期   20120822  
栏目   化药药物评价>>化药质量控制  
标题   质量标准变更申请中常见问题分析  
作者   李雪梅 张梦* 张豹子* 成海平 张哲峰  
部门   化药药学二部  
正文内容  

质量标准变更申请通常指变更药品注册标准中的某个或几个检验项目、检验方法或限度的申请。该变更申请可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。开展此类变更申请的研究工作时，不应忽视对品种的整体评价，需从立题合理性、国内外现行版药典等方面对品种的质控要求进行综合考虑，分析变更后质量标准的整体质控水平是否符合现阶段的研究水平和技术要求。总体来说，变更质量标准不应引起药品质量控制水平的降低，变更后的标准应能为药品提供更好的质量保证。
本文分析了近期质量标准变更申请中的常见问题，提出相应建议，供研究者参考。
问题1：申请变更的事项简单可行，但质量标准缺少关键的质控项目，不能有效控制药品质量。如某一药品申请修订pH值范围，虽然申请的事项合理，但质量标准中缺少有关物质检查项，整体质控水平没有提高，不能有效控制产品质量。
建议：申请人在研究过程中不仅需研究拟变更的项目，同时需关注该品种质量标准的整体质控水平，不应缺失关键质控项目。如头孢类药品，质量标准中需对有关物质和聚合物进行控制；脂肪乳类制剂，需对重要的杂质控制项目如甲氧基苯胺值、溶血磷脂检查等进行研究和控制，变更后的质量标准整体质控水平应符合当前对同品种的质控要求，以有效控制产品质量和安全性。
问题2：变更后的标准采用了新的检测方法或者变更了检测方法中部分内容，但未提供变更后检测方法的方法学研究与验证资料，无法判断新检测方法的可行性。
建议：申请人在研究过程中要关注变更后检测方法的适用性。即使检测方法来源于中国药典或国外主流药典，但由于制剂所用辅料可能会影响检测方法，为了说明变更后检测方法对申报品种的适用性，仍需进行详细的方法学研究与验证工作，提供充分的依据，证明该变更的合理性。必要时，需提供变更前后检测方法的对比研究资料，证明变更后的方法能更有效地控制药品质量。
问题3：变更后的质量标准中质控项目如有关物质等的质控限度低于国内外药典以及技术指导原则等对该品种的技术要求。例如有关物质检查项缺少对未知、已知单杂的研究和控制，缺少对总杂的限度控制，未对大于鉴定限度的杂质进行结构确证等。
建议：按照技术指导原则的要求，参照国内外现行版药典，对申报品种的质控限度予以相应的研究和提高。
有关物质检查是质量研究中的关键研究项目，对于样品中检出的大于鉴定限度的杂质，应与原研产品进行质量对比研究或进行结构确证研究，并提供临床使用的安全性依据。建议参照国内外现行版药典和相关技术指导原则等，考察产品中含有的最大未知单杂、特定杂质以及总杂质情况，并在质量标准中制订特定杂质、其他任一单个杂质和总杂的合理限度。
问题4：质量标准中质控项目检验方法不符合国内外药典以及技术指导原则等对该品种的技术要求。例如质量标准中溶出度（释放度）检测方法仍采用小杯法，未能有效控制药品的质量。
建议：质量标准中质控项目的检查方法应能有效控制药品的质量。如有关物质检查方法应能有效检出工艺杂质、降解产物等；溶出度（释放度）检查方法应能有效反映制剂工艺的变化，同时尽量与体内具有相关性。对于溶出度（释放度），与大杯法相比，小杯法为非国际通用方法，且现溶出量（释放量）定量方法的灵敏度已有很大提高，无需通过减少溶出介质的体积来获得可检出的药物浓度。因此，如果同品种注册标准、中国药典或国外主流药典溶出度（释放度）已采用大杯法时，在变更质量标准时应将小杯法修订为大杯法。
以上是质量标准变更申请中经常出现的问题及相关处理建议，希望能为广大注册申请人的研究工作提供参考。

 
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发布日期   20120822  
栏目   化药药物评价>>综合评价  
标题   补充申请增加规格常见问题分析  
作者   张豹子[1] 田洁 宁黎丽  
部门   化药药学二部  
正文内容  

近期在审评工作中发现，补充申请品种中增加规格的申报量呈上升趋势。大多数的增加规格补充申请能按照现行的技术要求和相关指导原则进行比较系统和充分的研究工作；但也有部分补充申请存在立题不合理、研究不完善或申报资料不完整的问题。现对增加规格补充申请审评过程中发现的常见问题进行汇总分析，供申请人参考。
一、增加规格的研究基本思路
增加规格的研究工作首先需要关注立题的合理性，包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性。补充申请新增规格的研究工作在立题可行的前提下，根据原有规格的研究基础，结合原辅料的性质、处方工艺的特点、包装材料的特性等针对拟增加的规格药品进行详细的研究和验证工作。质量对比研究中采用的质量标准应为符合现行技术要求的标准。研究者还需要进行稳定性研究以确定新增规格药品的有效期。
二、常见问题分析和建议
在近期审评过程中对增加规格的补充申请进行梳理，发现申请人在研究过程中存在问题主要体现在以下方面。
1、立题的合理性
申请人补充申请增加规格应首先对立题的合理性进行评估。在审评过程中发现部分申请的立题不符合要求，特别是规格和剂型的选择不合理。
问题1、新增规格不符合药品用法用量的要求或是注射液申请增加非常规规格。
建议：新增规格一般应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）中对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。另外，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》要求，变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作。
问题2、剂型不合理品种的增加规格。
建议：剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。对于注射用剂型的选择需要符合《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》（国食药监注[2008]7号文）中的相关规定。根据目前的技术要求，剂型为不合理剂型时，其增加规格的补充申请将不予认可。
2、处方、工艺研究
由于增加规格的研究工作是在原有规格的基础上进行研究，研究者往往会忽略对处方、工艺的研究和验证工作。
问题1、申请增加薄膜衣规格，申请人未提供包衣工艺条件筛选和影响包衣关键工艺参数的研究资料。未提供生产工艺验证研究资料。
建议：申请增加薄膜衣规格，薄膜包衣工艺既是新增工艺也是关键生产工艺，研究者应对包衣工艺进行研究和验证，并通过研究验证明确包衣工艺中关键的工艺影响因素和工艺参数。
问题2、注射剂申报资料中未提供对新增规格产品灭菌工艺的工艺验证。
建议：对于注射剂，浓度规格和包装规格的变更都会对灭菌工艺带来影响，会影响灭菌过程药液中的热分布，应针对新增规格产品进行灭菌工艺验证，作为证明其无菌保证水平符合要求的依据。
问题3、某些固体制剂新增规格处方中辅料种类及用量、生产工艺均发生了变更，申请人未提供新增规格处方筛选和生产工艺研究资料。
建议：新增规格处方中辅料种类及用量、生产工艺均发生改变，可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，属于变更规格中的Ⅲ类变更。需要进行系统的研究，应对新增规格处方和生产工艺进行详细的研究，包括筛选和验证研究。
3、包装材料/容器相容性研究
药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。
问题：申报资料未进行包材相容性研究。
建议：对于注射液增加规格的品种，如处方、工艺发生改变；研究者应按照目前相关技术要求进行研究工作，并在申报资料中提供相关的研究资料。对包材相容性的要求请关注中心近期颁布的相关技术要求。
4、质量研究
对于补充申请增加规格，研究者需要进行全面系统的质量研究。在审评过程中我们发现部分申请人仅以申报样品符合质量标准要求为研究的目的,未关注产品质量的系统研究和对比分析。
问题1、质量标准不符合现行技术要求。
建议：在进行质量研究时，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的自拟注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对现执行的质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。如果国内外对该品种质控要求已经提高，申请人应采用质控水平较高的质量标准（特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等）进行研究工作。
问题2、申报单位未提供新增规格的质量研究资料。
建议：研究者应根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，并选择关键质控项目与原研品进行质量比较研究。如原研产品与拟变更制剂的剂型不同，可采用相同给药途径的原研产品，作为杂质研究的对比样品。例如，原研品为颗粒剂，拟新增规格制剂为片剂，可采用原研颗粒剂进行杂质比较。新增规格不应引起产品质量控制水平的降低。
问题3、申请人仅依据原规格标准开展质量研究，但标准缺少部分关键项目的检测。
建议：质量研究应全面涵盖有关物质、溶出度、含量以及与变更内容密切相关的项目。并根据新增规格变更的情况对有关物质、溶出度、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，并决定是否需要进行全面的方法学验证。
问题4：未进行杂质对比分析，或未分析杂质检测方法是否能有效检出可能存在的杂质。
建议：补充申请增加规格品种在进行杂质对比研究时，首先应对杂质检测方法的可行性进行考察；分析所用方法是否能有效检出杂质，并有针对性地进行验证试验。并按照杂质指导原则，参考文献资料，结合主成分的结构特点、降解途径，分析工艺杂质和降解产物。
问题5：对于口服固体制剂，变更前后仅进行溶出度结果对比，未进行溶出曲线对比。
建议：为了全面了解规格变更前后溶出行为情况，需进行溶出曲线对比研究；如有原研品应与之进行比较。对于高溶解性的药物，一般选择原标准中溶出度检查条件进行比较即可。对于低溶解性的药物，一般应采用多种不同pH介质与原研样品进行溶出度比较。
5、稳定性研究
研究者需要对拟增规格的三批样品进行加速试验及长期留样稳定性考察，并与原规格稳定性数据进行比较，以确定新增规格的有效期。我们在审评中发现，部分补充申请的稳定性研究资料存在如下问题。
问题1、未结合制剂特征选择考察指标，稳定性研究考察项目不全面。
建议：药物稳定性试验应参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》与中国药典附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，考察项目要全面涵盖杂质、溶出度、含量以及与变更内容密切相关的项目。
问题2、未提供稳定性研究具体数据（对于有定量数据的指标仅描述为符合规定）和图谱资料。
建议：对于研究中重要检查项目结果，应提供具体数值和相应的图谱，否则无法判断实测结果及变化趋势，从而无法评价产品质量。
问题3、包装在半透性容器中的药物制剂，未在低湿条件下进行稳定性研究。
建议：对于半透性容器，应按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，在低湿条件下进行加速试验、长期试验，以考察低湿条件下药品溶液的渗出情况对药物浓度所产生的影响等。

 
 

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